竞博体育JBO(中国)官网 TargetMol疾病造模——Cisplatin：调控毁伤、铁升天与自噬

1. 家具先容

Cisplatin，笔名顺铂、cis-Diaminodichloroplatinum、CDDP。Cisplatin（CDDP）是一种具有抗肿瘤活性的化疗药物，是典型的DNA交联剂，偶然通过在癌细胞中酿成DNA加合物，羁系DNA合成并引起DNA毁伤，从而导致细胞升天。除此以外，Cisplatin还可激活铁升天（ferroptosis）并引导自噬（autophagy）。在动物试验中，Cisplatin常被用于构建慢性肾毁伤和急性肾穷乏模子。

Cisplatin分子结构式

2. 布景先容

DNA是多数化疗药物的中枢作用靶点之一，尤其在增殖活跃的肿瘤细胞中更为要害。DNA毁伤可通过酿成加合物或交勾通构，阻断复制与转录流程，并激活细胞周期阻截及要道性细胞升天信号通路，从而羁系肿瘤滋长。连年来盘考进一步标明，除了经典的DNA毁伤反馈外，铁升天与自噬等非凋一火性细胞升天形貌也参与肿瘤细胞行运调控。铁升天是一种铁依赖性脂质过氧化运行的调控性细胞升天，其特征包括谷胱甘肽（GSH）耗竭及谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）失活等流程。同期，自噬看成细胞应激反馈的进犯机制，在保管细胞稳态和调控细胞存活/升天均衡中阐扬要害作用。这些新式细胞升天通路的发现，为以DNA毁伤为基础的肿瘤养息靶点盘考提供了更广袤的视角[1]。

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细胞铁升天的机制[1]

Cisplatin是临床庸俗应用的铂类抗肿瘤药物之一，其经典作用机制主要通过干涉细胞后与DNA中的鸟嘌呤碱基结合，酿成DNA-铂加合物及链内/链间交勾通构，从而干豫DNA复制与转录流程，最终触发细胞周期阻截并引导细胞凋一火。这一DNA毁伤反馈是其抗肿瘤活性的中枢基础。除经典DNA毁伤通路外，连年来盘考发现Cisplatin还可通过多种非凋一火路线阐扬作用，举例引导铁升天关系脂质过氧化以及调控自噬流程，从而进一步增强其细胞毒性效应[2]。

图 Cisplatin-induced ototoxicity中的自噬[2]

3. 应用文件精选

3.1.

盘考概览：

该盘考围绕cisplatin引导的急性肾毁伤（AKI）至极细胞升天机制伸开，商量了四面体DNA纳米结构（tetrahedral DNA nanostructures，TDNs）在肾保护中的作用及机制。盘考通过构建小鼠cisplatin引导急性肾毁伤（AKI）模子，并在体表里系统评估了肾小管细胞毁伤机制。盘考发现，TDNs偶然减少脂质活性氧（ROS）的生成，竞博体育规复谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）的下调，从而羁系由RSL3引导的铁升天。此外，盘考据明了TDNs通过逆转GPX4的下调羁系cisplatin引导的铁升天，并通过减少多（ADP-核糖）团聚酶（PARP）的切割，减轻cisplatin引导的凋一火[3]。

图 TDN羁系顺铂引导的细胞凋一火[3]

3.2.

盘考概览：

本盘考商量了cisplatin诱发急性肾毁伤中BNIP3介导和PINK1-PARK2介导的线粒自噬引导铁凋一火减轻的机制。盘考通过体内和体外试验模子解释，cisplatin措置可权贵引导肾小管上皮细胞毁伤，推崇为ROS多数蕴蓄、脂质过氧化增强、铁稳态交集以及GPX4抒发下调，从而触发铁升天流程。同期，盘考发现cisplatin还会引起线粒体功能吃力，而激活mitophagy偶然禁受性澌灭受损线粒体，减少ROS生成并缓解氧化应激。本盘考陈述了一种新机制，即BNIP3介导和PINK1-PARK2介导的线粒体自噬通过ROS/HO1/GPX4轴保护顺铂引导的肾小管上皮细胞铁升天[4]。

图 Cisplatin引导的ROS、脂质过氧化和RTEC铁升天在Bnip3敲除的肾脏中增多[4]

3.3.

该盘考揭示了胰腺导管腺癌对基因毒性养息产生耐药的一个要害分子机制，即ATM-TGS1-BRCA1信号轴在DNA毁伤开荒中的中枢调控作用。作家发现，在DNA毁伤搪塞流程中，ATM激酶通过调控TGS1活性促进BRCA1功能保管，从而增强同源重组开荒智商，使肿瘤细胞对放疗及化疗等基因毒性养息具有更强的耐受性。羁系TGS1或干豫该信号轴可权贵削弱BRCA1介导的DNA开荒智商，导致DNA毁伤蕴蓄，进而规复肿瘤细胞对基因毒性养息的明锐性。该盘考提倡，通过靶向ATM-TGS1-BRCA1轴龙套肿瘤细胞的DNA开荒上风，是克服胰腺癌养息耐药、增强放化疗疗效的潜在新战术[5]。

在该盘登科，cisplatin被用作基因毒性养息（genotoxic therapy）的代表性DNA毁伤引导剂。作家控制cisplatin在体表里模子中东说念主为制造DNA双链毁伤，以评估ATM-TGS1-BRCA1信号轴在DNA毁伤开荒和养息耐药中的作用。通过比拟在该信号轴被羁系或干豫前后，肿瘤细胞对cisplatin措置的反馈互异，解释该通路增强了同源重组开荒智商，从而导致对cisplatin的耐受。因此，cisplatin在文中主要看班师能性试验器具药物，用于验证该分子轴若何介导胰腺癌对DNA毁伤类养息的耐药机制。

4. 参考文件

[1] Lin X， Ping J， Wen Y， et al. The Mechanism of Ferroptosis and Applications in Tumor Treatment. Front Pharmacol. 2020 Jul 22;11:1061. doi: 10.3389/fphar.2020.01061. PMID: 32774303; PMCID: PMC7388725.

[2] Dai D， Chen C， Lu C， et al. Apoptosis， autophagy， ferroptosis， and pyroptosis in cisplatin-induced ototoxicity and protective agents. Front Pharmacol. 2024 Sep 24;15:1430469. doi: 10.3389/fphar.2024.1430469. PMID: 39380912; PMCID: PMC11459463.

[3] Li J， Wei L， Zhang Y， et al. Tetrahedral DNA Nanostructures Inhibit Ferroptosis and Apoptosis in Cisplatin-induced Renal Injury. ACS Appl Bio Mater. 2021 Jun 21;4(6):5026-5032. doi: 10.1021/acsabm.1c00294. Epub 2021 May 25. PMID: 35007051.

[4] Lin Q， Li S， Jin H， et al. Mitophagy alleviates cisplatin-induced renal tubular epithelial cell ferroptosis through ROS/HO-1/GPX4 axis. Int J Biol Sci. 2023 Feb 13;19(4):1192-1210. doi: 10.7150/ijbs.80775. PMID: 36923942; PMCID: PMC10008689.

[5] Li C竞博体育JBO(中国)官网， Zhao X， Li X， Wang C， Huo Z， Xu X， Kang W， Nowsheen S， Aziz K， Sun G， Liu Z， Lou Z， Deng M. Targeting the ATM-TGS1-BRCA1 Axis Overcomes Genotoxic Therapy Resistance in Pancreatic Adenocarcinoma. Cancer Res. 2026 Feb 2;86(3):730-745. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-25-1435. PMID: 41183146.

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